Hatay, Hititlerin bir toprağıydı Hitit imparatorluğunun yıkılışından az önce bu bölgede bağımsız bir Hitit devleti kuruldu. Başkenti Zencirli (Sam’al) olan bu devlet 150 sene devâm etti. M. Ö. 6. asırda Perslerin istilasına uğradı. Bilâhare Makedonya Kralı İskender, Anadolu’yu işgâl ve Pers (İran) Devletini yenerek bu bölgeyi de istilâ etti. İskender’in ölümünden sonra Makedonya İmparatorluğu, generalleri arasında taksim edildi. İskender’in generallerinden Birinci Selevkos Asya İmparatorluğunu, Birinci Selevkos’un oğlu Birinci Antiochus, Hatay bölgesinde Antakya şehrini kurdu.

Antakya M.Ö. 306-280 arasında 26 sene Asya İmparatorluğunun başşehri oldu. Şehir nüfûsu 500 bini geçerek Roma ve İskenderun’dan sonra dünyânın üçüncü büyük şehri oldu. Selevkos Devleti, başşehrini Selevkiya şehrine nakledince Antakya gerilemeye başladı. Roma imparatorluğu, Selevkos (Asya) Devletini ilhak edince, bölge Romalıların eline geçti. Roma imparatorluğu M.S. 395’te ikiye parçalanınca bu bölge, Doğu Roma’nın (Bizans) payına düştü. M.S. 395’ten îtibâren 243 sene Antakya, Bizans ve Sâsânîler arasında el değiştirdi. Hıristiyanların dînî merkezi hâline geldi. Sâsânî imparatoru Şehinşah Birinci Sâpûr, 260 senesinde şehri aldı. Bizanslıların 538 senesinde geri almalarını müteakip Birinci Hüsrev Nûşirevân tekrar şehri ele geçirdi. Halkın büyük kısmını, Bağdat yakınlarındaki başşehir Medâyin’in civârında kurulan Rûmiye şehrine yerleştirdi. Bizans imparatoru Justinianus, Antakya’yı Sâsânîlerden geri aldı ve yeniden inşâ ettirdi.

Hazret-i Ömer’in halîfeliği sırasında 638’de İslâm ordusu Antakya’yı fethetti. 688’de Bizanslılar bu şehri geri almak istediler, fakat muvaffak olamadılar. Antakya, Abbâsî Devletinin Bizans’a karşı bir sınır eyâletinin merkezi (Avâsım) oldu. Daha sonraları Halep’te kurulanHamdânî Emirliği, bu bölgeye sâhip oldu. 966 senesinde Bizans saldırısına karşı şehir kendini savundu. 331 sene süren İslâm hâkimiyetinden sonra Bizans İmparatoru Nikeforos Fokas, Müslümanlar arasındaki iç savaşlardan istifâde ile şehri geri aldı(969). 115 sene Bizans’ın işgâli altında kaldıktan sonra Anadolu fâtihi ve Türkiye Selçukluları Devleti hükümdârı Kutalmışoğlu Birinci Süleymân Şah, 1084’te Antakya’yı fethederek, Türk topraklarına kattı. 1086’da Süleymân Şahla Alparslan’ın oğlu Sultan Tutuş (Suriye Selçukluları hükümdârı) arasında çıkan kardeş kavgası (iç savaş) sırasında Kutalmışoğlu Süleymân Şahın vefât etmesiyle şehir, Tutuş’un hâkimiyetine geçti.

1071 Malazgird Zaferinin intikâmını almak, Türkleri Anadolu’dan atmak, Kudüs’ü ele geçirmek ve İslâmiyeti imhâ etmek maksadıyla Avrupa Hıristiyanları, Haçlı seferleri tertiplediler. Bu seferlerden ilki olan Birinci Haçlı Seferinde 600.000 kişilik bir Haçlı ordusu Anadolu’ya geldi. Bunlardan 500.000’i Türkiye Selçukluları Sultânı Birinci Kılıç Arslan tarafından gerilla savaşları ile imhâ edildi. Geriye kalan 100.000 kişilik Haçlı ordusu, 21 Ekim 1097’deAntakya önlerine geldi. Şehri Türk komutanı Yağıbasan Bey savunuyordu. Kuşatma 7,5 ay sürdü. Antakyalı birkaç Hıristiyan 5 Haziran 1098’de kale kapılarından birini açarak Haçlı ordusunun gizliceAntakya’ya girmesini sağladılar. Kaleye giren Haçlılar, Müslümanları ve hattâ Hıristiyanları kılıçtan geçirdiler. Selçuklu Sultânı, bu mühim şehri geri almak için Kerboğa Bey komutasında büyük bir Türk ordusunu gönderdi. Antakya düşmek üzereyken bir papaz, hazret-i Îsâ’nın bağrına saplanan mızrağı buldum yalanını söyleyerek Hıristiyanları coşturdu ve Antakya’yı Türklerin geri almasını engelledi. Burası merkez olmak üzere bir Haçlı Prensliği kuruldu. Kudüs’e yönelen 100.000’e yakın Haçlı sürüsü, Kudüs’ü işgâl edince câmilere sığınan Müslümanları katlettiler. Câmilerde Haçlı süvârilerinin atlarının karnına ulaşan kan gölü meydana geldi. Kudüs Haçlı Krallığına bağlı olan Antakya Haçlı Prensliği, 170 sene Antakya’ya hâkim oldu. 19 Mayıs 1268’de Türk-Memlûk Sultânı Baybars, Antakya’yı geri alarak 170 sene bu şehre kan kusturan Haçlı Prensliğini ortadan kaldırdı.

Şam, Halep, Lazkiye, Hama ve Humus ile rekâbet edemeyen Antakya, gerilemeye başladı. Osmanlı Sultanı Yavuz Sultan Selim Han, 1516’da Mercidâbık Zaferi ile Suriye ve Hatay’ı Osmanlı Devletine kattı. On yedinci asırda Antakya 5 sancaklı Trablusşam eyâletine (beylerbeyliğine) bağlı bir kazâ merkeziydi. Yirminci asır başlarında ise 3 sancaklı Halep vilâyetinin (eyâletinin) merkez sancağına bağlı 14 kazâdan biriydi. Bu kazâlardan biri de İskenderun’du. Birinci Dünyâ Harbinin sonunda Ekim 1918 sonlarında Antakya’yı İngilizler işgâl ettiler ve bir sene sonra Fransızlara devrettiler. 20 Ekim 1921’de Ankara Antlaşması ile Fransızların iç bağımsızlık tanıdıkları İskenderun sancağında çoğunluk Türklerdeydi. Buna rağmen Fransa iki kardeş ve komşu ülke olan Türkiye ile Suriye’nin arasına fitne tohumu ekmek için, Misâk-ı Millî sınırları içinde olan Hatay’ı (İskenderun sancağını) Lozan’da geri vermedi. Fransızlar, 1925 Martında İskenderun sancağının idâresini diğer Sûriye illerinden ayırdılar. Türkçe, Arapça ve Fransızcayı resmî dil kabul ettiler. 1937’de bağımsız Hatay Cumhûriyeti kuruldu. 23 Haziran 1939’da Türkiye-Fransa arasında yapılan Ankara Antlaşması ile Hatay’ın Türkiye’ye katılması kesinleşti. 23 Temmuz 1939’da Hatay, Türkiye’nin bir vilâyeti oldu.