Malatya’nın târihi Hititlere dayanır. Merkez ilçenin 4 km yakınında Aslantepe Höyüğü’nde M.Ö. 8. asra âit Hitit Sarayı çıkmıştır. Hititlerden sonra bu bölgeye Hitit asıllı Kargamış Krallığı, Mitanniler, Hurriler, Sami Babilleri, Asurlular, Medler ve M.Ö. 6. asırda Persler hâkim oldular.

Makedonya Kralı İskender’in M.Ö. 4. asırda Pers İmparatorluğuna son vermesi ve İran’ı istilâsı üzerine bu bölge de Makedonya Krallığının kontroluna geçti. İskender’in ölümü ile İmparatorluk parçalandı ve bölge, Asya (Selevkoslar) devletinin payına düştü. Daha sonra Kammagene Krallığı, Pontus krallığı, Patlar ve Sasanilerin işgaline uğradı. Daha sonra Romalılar hâkim oldu.

Roma İmparatoru Canstance surları yaptırdı. M.S. 395’te Roma İmparatorluğu ikiye bölününce Malatya, Doğu Roma (Bizans)’nın payına düştü. Bizanslılar Malatya’yı eyalet merkezi yaptılar ve 532’de İmparator Justinianus surları tâmir ettirdi. Sâsânî Şehinşahı Birinci Hüsrev şehri yakıp yıkınca, şehir yeniden inşa edildi. Habib İbn-i Mesleme komutasındaki İslâm orduları Malatya’yı fethetti ve Malatya 655-712 ve 735-757 arasında 79 sene İslâm Devletinin sınır şehri oldu. İslâm Devletindeki iç savaşlar ve bölücü faaliyetleri fırsat bilen Bizanslılar, Malatya’yı işgal ettiler. 1071 Malazgirt Savaşından sonra 1085’te Selçuklular, Malatya’yı fethettiler. Selçuklulara bağlı Danişmendoğullarının 1135-1175 seneleri arasında 40 sene başkenti oldu. 1175’te Malatya Türkiye Selçukluları Devletine (Konya’ya) bağlandı.

Selçuklulardan sonra Malatya, İlhanlılara ve daha sonra Mısır-Suriye Türk- Memlûk İmparatorluğuna geçti. 1398’de Yıldırım Bâyezid Han, Malatya’yı Memlûklardan almışsa da, birkaç sene sonra geri verdi. Dulkadiroğulları bir ara Malatya’ya hâkim oldular. 1401’de Timur, Malatya’ya geldi. 1516 senesinde Yavuz Sultan Selim Han, Memlûk Devletine son verince, Malatya, kesin olarak Osmanlı Devletine katıldı.

Osmanlı devrinde Malatya, merkezi Maraş olan Dulkadir Beylerbeyliğinin (eyâletinin) beş sancağından (vilâyetinden) biri oldu.

On sekizinci asır ortalarında iç ayaklanmalar sebebiyle Kahramanmaraş’tan ayrılarak Diyarbakır eyâletine bağlandı. Tanzimata kadar sönük bir devre geçirdi. Tanzimattan sonra Mâmûretü’l-aziz eyâletinin (vilâyetinin) üç sancağından (vilâyetinden) birinin merkezi oldu. 5 kazâsı vardı. Birinci Dünyâ Harbi başında, İç Anadolu’nun merkez şehirlerinin büyüklerinden biri hâline geldi ve Cumhûriyet devrinde il oldu.

1931’de demiryolunun Malatya’ya varması ve 1937’de şehrin demiryolu ile Sivas’a bağlanması kalkınmasını temin etti.